原创RachelYehuda酷炫脑
Via：AndyWarhol
作者
RachelYehuda
翻译
棉花熊
审校
酷炫脑主创
朗读
胡恩
美工
老雕虫
编辑
YJ
年9月11日，世贸中心双子塔倒塌后，在一片恐怖和烟雾中，曼哈顿西奈山伊坎医学院的临床医生提议检查任何在该地区接触了有毒物质的人。在前来接受评估的人中，有名孕妇。许多人都受到了惊吓，一位同事问我是否可以帮助诊断和监测他们。他们有患上创伤后应激障碍(ptsd)的风险——经历闪回、噩梦、情绪麻木或其他精神症状数年之后。她们腹中的胎儿会有危险吗?
我的创伤研究团队迅速培训了卫生专业人员，以便对这些妇女进行评估，并在必要时给予治疗。我们在她们怀孕期间和产后都对她们进行监控。当婴儿出生时，他们比普通的婴儿要小，这是世贸中心袭击的创伤已经到达子宫的第一个迹象。9个月后，我们对38名前来进行健康检查的妇女和她们的婴儿进行了检查。
心理评估显示，许多母亲患上了创伤后应激障碍。PTSD患者的压力相关激素皮质醇水平异常低，研究人员正逐渐将这一特征与PTSD联系起来。
惊人而且十分令人不安的是，患有创伤后应激障碍的女性的9个月大的婴儿的唾液中的皮质醇浓度也显示出较低水平。这种影响在那些母亲在灾难发生的那一天处于妊娠晚期的婴儿身上表现得最为明显。
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就在一年前，我领导的一个团队报告称，大屠杀幸存者的成年子女皮质醇水平较低，但我们认为这与他们的父母遭受严重创伤后在情绪上的长期后果有关。现在看来，创伤在后代出生前就会留下痕迹。
在此后的几十年里，我的团队和其他人的研究证实，糟糕的经历可能通过多种途径影响下一代。最明显的路径与父母的行为有关。但怀孕期间的影响，甚至卵子和精子的变化也可能起作用。
所有这些通道似乎都涉及表观遗传学:基因功能的改变。表观遗传学可能解释了为什么创伤的影响可能会在直接威胁消失后仍持续很长时间，而且它也与创伤传递给后代的各种途径有关。
这些发现的含义可能看起来很可怕，这表明父母的创伤使后代更容易受到精神健康状况的影响。但有一些证据表明，表观遗传反应也可能是一种适应，可能有助于遭受创伤的父母的孩子应对类似的逆境。或者这两种解释都是正确的。
我第一次接触到创伤的代际传播是在20世纪90年代，就在我的团队开始研究我童年所在的克利夫兰社区的大屠杀幸存者中PTSD的高发病情况之后不久。这是同类研究中的第一项，产生了巨大的影响。
几周后，我在西奈山领导了一个新成立的大屠杀研究中心，工作人员主要是专业志愿者。我们接到了很多来电，不过，打电话的并不都是大屠杀幸存者;其中大多数是大屠杀幸存者的成年子女。有一个特别执着的来电者——我就叫他约瑟夫吧——坚持要我研究像他这样的人。“我也是大屠杀的受害者，”他声称。
当约瑟夫来拜访我的时候，他看起来一点也不像受伤的人。他是一位英俊富有的投资银行家，穿着阿玛尼西装，简直像是从杂志上走下来的一样。但是约瑟每天都隐约感到有什么可怕的事情要发生，他可能需要逃跑或为自己的生命而战。从20岁出头开始，他就一直在为最坏的情况做准备，把现金和珠宝放在手边，并精通拳击和武术。最近他被恐慌症和被迫害的噩梦折磨。这可能是因为他看了关于波斯尼亚的种族清洗的报告。
约瑟夫的父母在奥斯维辛集中营生存了几年之后，在一个流离失所的难民营里相遇，然后身无分文地来到美国。他的父亲每天工作14个小时，很少说话，从不提及战争。但几乎每天晚上，他都用恐惧的尖叫声惊醒他的家人。他的母亲滔滔不绝地讲述着这场战争，绘声绘色地讲述着亲戚们是如何在她眼前被杀害的。她下定决心要让她的儿子成功，而他的独身和无子女的决定激怒了她。“我活过奥斯维辛集中营，不是为了让我自己的孩子终结家族血脉，”她说：“你对我和历史都负有责任。”
我们最终与许多像约瑟夫这样的人都进行了交谈:他们是大屠杀幸存者的成年子女，他们遭受着焦虑、悲伤、内疚、不正常的关系和与大屠杀有关的意象的侵扰。约瑟夫是对的——我需要研究像他这样的人。因为那些打电话给我们的人(用研究的话说)是自我选择的，我们决定对我们刚刚在克利夫兰研究过的大屠杀幸存者的后代进行评估。结果是很明显的。幸存者的成年子女比其他人更有可能患有情绪和焦虑障碍，以及创伤后应激障碍。此外，许多大屠杀后代的皮质醇水平也很低——这是我们在他们患有PTSD的父母身上观察到的。
Via：奥斯维辛集中营
这一切意味着什么?几十年来，我和许多其他研究人员一直在解开创伤、皮质醇和创伤后应激障碍之间的复杂联系。在20世纪20年代发现的经典“战或逃反应”中，遭遇威胁会触发肾上腺素和皮质醇等压力荷尔蒙的释放。
荷尔蒙会引发一连串的变化，比如脉搏加快、增强感官体验，使受到威胁的人或动物能够专注于眼前的危险并做出反应。这些激烈的效应被认为一旦危险消退就会消散。
然而，在年，精神病学家和其他越战老兵福利的倡导者赢得了一场旷日持久的斗争，使创伤后应激障碍被纳入第三版《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-III)。这是官方首次承认创伤可能会产生长期影响。但是这个诊断是有争议的。许多心理学家认为，它被列入DSM-III是出于政治原因，而不是科学原因，部分原因是没有科学解释，为什么一种威胁在被移除后还会长期影响身体。
更复杂的是，对越战老兵的研究得出了令人困惑的结果。20世纪80年代中期，耶鲁大学的神经学家JohnMason,EarlGiller和ThomasKosten报告称，与其他精神病患者相比，患有PTSD的退伍军人肾上腺素水平较高，但皮质醇水平较低。
因为压力通常会导致包括皮质醇在内的应激激素升高，所以包括我自己在内的许多研究人员都对这些观察结果持怀疑态度。一年后，当我作为博士后加入耶鲁大学实验室时，我研究了另一组退伍军人，但使用了其他方法测量皮质醇。令我惊讶的是，我重复了这一发现。
我还是无法相信低皮质醇水平与创伤有关。大屠杀肯定和越南战争一样可怕，我推理——作为一个拉比（Rabbi犹太人中的一个特殊阶层）的女儿，我成长在一个满是大屠杀幸存者的社区，其中许多人是我朋友的父母，我没有注意到他们有什么不同寻常的地方。我告诉我的导师，我确信他们没有PTSD或低皮质醇。“这是一个可验证的假设，”他回答说：“你为什么不研究这个，而不是猜测呢?”
于是，我的五人小组带着离心机和其他设备驻扎在克利夫兰。我们住在父母家里，白天挨家挨户地去采访人，晚上回去验血样和尿样。当结果出来时，他们很清楚:一半的大屠杀幸存者患有创伤后应激障碍，而那些患有创伤后应激障碍的人皮质醇水平较低。毫无疑问——即使创伤经历是很久以前的事了，创伤后应激障碍也与低皮质醇密切相关。
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但是为什么呢?二者孰先孰后？年，达特茅斯盖泽尔医学院(GeiselSchoolofMedicineatDartmouth)的AllanMunck和其他研究人员的一篇综述提供了一条重要线索。他们注意到，在应激激素中，皮质醇（压力荷尔蒙）发挥着特殊的调节作用。
长期存在的高水平的压力荷尔蒙，会以多种方式伤害身体——削弱免疫系统，增加高血压等问题的易感性。但在急性创伤的情况下，皮质醇可能矛盾地起到了一些保护作用。它会阻止压力荷尔蒙的释放——包括压力荷尔蒙本身——减少对器官和大脑的潜在伤害。可以想象，这种由创伤引起的反馈回路可以将皮质醇的“恒温器”重置到较低的水平。
我拿起另一块拼图，把它放好。在20世纪90年代早期，我们发现越战老兵如果在儿童时期受到虐待，更容易患上PTSD。慢慢地，一种将强烈的童年逆境“冻结”的时期——因为孩子通常不会战斗或逃跑——与低皮质醇水平和未来患上创伤后应激障碍的可能性联系起来的猜想出现了。我们研究了那些被强奸过的人，或者在车祸中被送进急诊室的人，发现那些皮质醇水平较低的人更有可能在袭击或事故后患上PTSD。
我想知道，在他们被送进急诊室之前，皮质醇水平是否已经很低了?如果低皮质醇水平与容易受到创伤经历影响相关，我们认为，可能是因为体内的皮质醇水平太低，抑制了应激反应。肾上腺素水平可能会飙升，将新创伤的记忆烙进大脑，之后可能会以闪回或噩梦的形式浮现出来。也许低皮质醇标志着容易患上创伤后应激障碍。
对大屠杀后代的研究支持了这一猜想。患有创伤后应激障碍的大屠杀幸存者的孩子往往体内皮质醇水平较低，即使他们自己没有创伤后应激障碍。正如我们所怀疑的，低皮质醇似乎与创伤后应激障碍的易感性有关。
但是，是什么机制将低皮质醇与未来的PTSD联系起来的呢?我们通过一系列的研究来回答这个问题。值得注意的是，我们发现患有创伤后应激障碍的越战老兵有更多的糖皮质激素受体。皮质醇与这些蛋白质结合，能够发挥其不同的影响。这表明他们对皮质醇更敏感:激素浓度的小幅增加会引发不成比例的生理反应。但直到我们更仔细地研究皮质醇功能的分子基础(部分是通过研究表观遗传学)，我们才明白暴露于创伤可能会重置皮质醇反馈回路。
Via：iStock（压力反应）
在20世纪90年代，科学家们意识到我们的基因输出对那些没有直接写入我们遗传密码的因素很敏感。基因提供了产生蛋白质的模板。但是，就像使用相同的原料烘焙的蛋糕可能会因烤箱温度的变化而产生不同的结果一样，这些蛋白质产生或“表达”的多少也取决于环境。这一发现催生了表观遗传学，即研究什么影响基因表达以及如何影响基因表达的学科。它被证明对理解创伤后应激障碍的神经生物学和创伤的代际影响至关重要。
表观遗传学探索的是打开和关闭基因表达的开关。其中一种被称为甲基化的机制涉及到一个甲基——一个缺少了四个氢原子中的一个的甲烷分子——留下一个自由的化学键来连接另一个原子或分子。甲基化是一个过程，在特定的酶存在下，甲基基团附着在DNA链或染色质上的关键位置。
甲基就像高速公路上的路障一样占据这些位置，可以改变转录这个基因表达的一个基本步骤。甲基化增加通常会阻碍RNA转录，而甲基化减少则会增强转录。这些变化是持久的，因为它们在正常的细胞分裂中存活下来，需要特定的酶才能去除它们。
年，我们小组成为第一批发现患有PTSD的退伍军人压力相关基因的表观遗传变化的小组之一。这些变化部分解释了为什么创伤会产生如此持久的影响，甚至长达持续几十年。具体来说，我们观察到NR3C1(一个编码糖皮质激素受体的基因)一个重要区域的甲基化减少，这可能增加了这些受体的敏感性。
这种表观遗传修饰为创伤如何重置皮质醇水平提供了一种可能的解释。身体通过复杂的反馈机制来调节应激反应。皮质醇水平上升会促使身体产生更少的激素,这可能推动高糖皮质激素受体的数量和响应性。
鉴于对创伤的持续反应会发生表观遗传和其他变化，反馈回路可能会重新校准。对于已经遭受过创伤的人来说，他们的压力系统可能会变得敏感，皮质醇水平会降低。这会增加他们对进一步创伤的肾上腺素反应，从而导致PTSD。
创伤幸存者的一些表观遗传变化是否也会在创伤幸存者的孩子身上发现呢?早在年，我们就发现事件中的婴儿皮质醇水平很低，这告诉我们，我们一直以来的一些想法都是错误的。我们一直认为创伤是通过行为传播的:约瑟夫的问题似乎是由于他童年家里充满压力的、失去亲人的氛围造成的。但现在看来，子宫环境也起了一定作用。受创伤的父母的性行为也是如此。
在我们对大屠杀后代的早期研究中，我们只选择了那些父母都是大屠杀幸存者的人。我们重新做了研究，想弄清楚父母的性别是否重要——结果确实如此。那些母亲(或父母双方)患有PTSD的人往往表现出较低的皮质醇水平，并显示出更敏感的糖皮质激素受体。相比之下，那些父亲有创伤后应激障碍而母亲没有的孩子则表现出相反的效果。
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通过进一步研究，我们再次发现，在母亲或父母双方患有PTSD的大屠杀后代中，糖皮质激素受体基因NR3C1的甲基化较低。这些变化反映了我们在母系幸存者身上观察到的情况。
但在只有父系创伤后应激障碍的后代中，我们观察到更多的甲基化。这些发现提出了一种可能性，即父母的PTSD可能导致儿童糖皮质激素受体发生不同的表观遗传变化。
在年开始的第二个系列研究中，我们检测了另一个基因FKBP5的甲基化，该基因编码了一种参与调节糖皮质激素受体与皮质醇结合能力的蛋白质。研究结果显示，在大屠杀的父母及其子女中，FKBP5基因内存在相关的甲基化模式。
但是，由于参与这项研究的人数很少——到目前为止，很难找到许多活着的大屠杀幸存者能够与他们的后代一起参与——我们无法研究诸如父母的PTSD状态等因素如何可能导致FKBP5甲基化。
考虑到研究几代人的明显困难，科学家经常求助于动物研究来探索表观遗传的传播。年埃默里大学医学院的BrianDias和KerryRessler报道一个通过精子的代际表观遗传途径。当雄性老鼠闻到樱花气味时，他们给它轻微的电击，刺激它对樱花气味产生恐惧反应。
这样的反应伴随着大脑和精子的表观遗传变化。有趣的是，在没有受到电击的情况下，受到电击的雄性小鼠后代对樱花也表现出了类似的恐惧——以及它们大脑和精子也发生了表观遗传变化。这些影响已经传了两代老鼠。换句话说,祖父鼠吸取到了教训,樱花香味意味着危险，于是把这种行为传递给自己的儿子和孙子。
在最近的一项研究中，我和同事们试验了全基因组基因表达，这是一种可以识别整个人类基因组中蛋白质表达和特定条件之间的联系的工具。通过这种方法，我们再次观察到与母亲和父亲的创伤暴露和PTSD相关的不同基因表达模式。
除了改变包含我们遗传基因的卵子和精子(有时在受孕前几十年)，创伤似乎还会影响子宫环境。对荷兰饥荒时期怀孕妇女的后代的细致研究提供了子宫效应的早期迹象。二战期间，纳粹封锁了荷兰的粮食供应，导致了大范围的饥荒。研究人员发现，极端压力和营养缺乏的综合影响，如代谢缺陷和心血管疾病易感性，取决于暴露在压力下的三个月。
9/11事件的婴儿在子宫内也受到了影响，妊娠晚期的婴儿皮质醇水平明显较低。遗憾的是，我从未发现这种情况对他们未来的发展意味着什么。在健康访问中，患有创伤后应激障碍(和低皮质醇)的母亲更有可能报告说，她们九个月大的孩子异常焦虑，害怕陌生人。
子宫环境是如何在后代身上留下创伤痕迹的?我们在大屠杀幸存者和他们的成年子女的研究提供了一些线索。这个过程也很复杂，它涉及一种被称为11-β-羟类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)的酶。大屠杀幸存者的这种酶水平比那些没有经历过大屠杀的人要低——这种影响在二战中年龄最小的人身上尤为明显。
这种酶通常集中在肝脏、肾脏和大脑中。然而，在缺乏食物的情况下，身体可以降低11β-HSD2的水平，以增加代谢燃料，促进生存。在成年人中，酶水平会恢复到不再挨饿时的水平，但在儿童中，酶水平可能会始终保持较低水平。我们的研究结果表明，在大屠杀幸存者长期营养不良的童年时期，11β-HSD2水平可能发生了改变;这种变化一直持续到老年。
然而，在大屠杀幸存者的母亲的孩子中，我们看到了完全相反的情况:11β-HSD2水平比犹太人对照组高。这个结果可能看起来矛盾，但它是有逻辑的。在怀孕期间，11β-HSD2也在胎盘中起作用，保护胎儿免受循环的母体皮质醇的影响，因为这种皮质醇可能对发育中的大脑有毒。这种酶在妊娠晚期特别活跃，会将母体皮质醇转化为不活跃的形式，从而在胎盘中形成一种化学屏障，保护胎儿免受激素的有害影响。
这意味着所有的后代并不总是被动接受着父母的伤疤。就像父母能够通过生理适应从创伤中生存下来一样，后代有时也能适应父母创伤的生理影响。
受创伤的父母如何与孩子互动，当然也会影响他们的发展。ArtSpiegelman的连载漫画小说《老鼠》(mouse)是关于父母是大屠杀幸存者的成长经历的最有力的非虚构作品之一;它打破了一种文化障碍，帮助别人敞开心扉讲述他们的苦难。
Via：《老鼠》
一个重要的问题是，与压力相关的基因的表观遗传改变，尤其是那些反映在遭受创伤的父母的后代身上的改变，是否一定是脆弱的标志，或者它们是否可能反映了一种机制，通过这种机制，后代变得更好地应对逆境？
人们很容易将表观遗传解释为创伤是如何导致永久性损伤的。尽管如此，表观遗传的影响可能代表着身体试图让后代准备好应对与父母遇到的类似的挑战。然而，随着环境的变化，这种变化所带来的好处可能会减弱，甚至导致新的脆弱性的出现。因此，这种代际传递形式的生存优势在很大程度上取决于后代自身所遇到的环境。
此外，一些与压力相关的代际变化可能是可逆的。几年前，我们发现患有PTSD的退伍军人在接受认知行为心理治疗后，FKBP5甲基化发生了治疗带来的变化。
这一发现证实了心理创伤的疗愈也反映在表观遗传变化中。DiasandRessle也成功修复了他们的老鼠，让它们不再害怕樱花，并且经过这种“治疗”的老鼠的后代没有出现表观遗传变化，也不害怕樱花的气味。
尽管这些发现尚处于初步阶段，但它们代表了精神病学的一个重要前沿，并可能为治疗提供新的途径。
我们希望，当我们更多地了解灾难性经历对那些经历过这些恐怖事件的人及其后代的影响时，我们将更有能力在现在和未来应对危险，以决心和韧性面对它们。
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参考文献（点击滑动查看）
1.Yehuda,R.,Engel,S.M.,Brand,S.R.,Seckl,J.,Marcus,S.M.,Berkowitz,G.S.().TransgenerationaleffectsofposttraumaticstressdisorderinbabiesofmothersexposedtotheWorldTradeCenterattacksduringpregnancy.TheJournalofclinicalendocrinologyandmetabolism,90(7),–.